文獻解讀 | 柚皮苷——抗自身免疫性肝炎的天然候選物：抑制效能與肝臟保護機制
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發表時間：2024-10-15
康旭禾生物
文 獻 解 讀
柚皮苷—抗自身免疫性肝炎的天然候選物：
抑制效能與肝臟保護機制
論文信息
標題: Naringin as a natural candidate for anti-autoimmune hepatitis: Inhibitory potencyandhepatoprotectivemechanism
雜志：Phytomedicine
影響因子：7.9
發表時間：2024年5月
作者: Qiaozhen Zhu, Yizhuo Jiang, Wenyuan Lin, Mengju Gao, Xiaoyang Chen, Xinyu Li, Haofei Wang, Xinli Niu, Junpeng Wang
關鍵詞: 自身免疫性肝炎，柚皮苷，抑制效力，肝保護機制
摘要：
自身免疫性肝炎（AIH）是一種以T細胞介導的肝臟炎癥為特征的疾病。盡管對其發病機制的理解有所進展，但有效的治療選擇仍然有限。柚皮苷（Naringin），一種柑橘類水果中豐富的黃酮類化合物，具有抗炎特性和對抗各種炎癥性疾病的效果，包括藥物誘導的肝損傷。然而，柚皮苷對AIH的確切效果及其涉及的機制尚不完全清楚。本研究旨在確定柚皮苷在AIH中的作用，探索其在此疾病中的靶點和作用。研究強調了柚皮苷作為預防或治療T細胞介導的自身免疫性疾病包括AIH的潛力。
理論背景
AIH是一種慢性炎癥性肝病，由免疫系統功能失調定義。它影響全球各年齡組的個體，女性更為常見。盡管AIH的發生率較高，但其確切的發病機制仍然未知。值得注意的是，肝臟的炎癥環境涉及一系列復雜的分子過程，遺傳和環境因素在AIH的發展中起著重要作用。AIH的標志性組織學特征是界面性肝炎，表現為在門靜脈處淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞和漿細胞的密集浸潤，表明自身免疫攻擊。證據表明，CD4+ T細胞主要負責AIH，Th1細胞、Th17細胞、細胞毒性細胞和調節性T細胞之間的平衡可以影響其嚴重程度和持續時間。雖然皮質類固醇可能與硫唑嘌呤聯合使用是AIH的主要治療方法，但一些患者對此反應不佳，導致耐藥或復發。因此，探索新的治療方法對于那些無法從標準治療中受益的患者至關重要。
研究缺口
傳統中醫是補充和替代醫學的關鍵組成部分。在傳統中醫中發現的各種天然產品，如酚類、苷類、黃酮類、多糖類和生物堿，已顯示出在調節免疫反應和炎癥方面治療AIH的有希望的結果。柚皮苷是柑橘類水果中發現的一種二氫黃酮化合物，由于A環和B環之間缺乏共軛，其在紫外光譜中表現出強烈的吸收峰（282 nm），表明其在各種生物活性和藥理效應中的重要作用。證據表明，它具有抗炎和免疫調節特性，以及在減輕心肌和肝臟損傷、預防和治療糖尿病并發癥以及降低血脂水平方面的益處。重要的是，柚皮苷治療已被證明可以通過調節炎癥性細胞因子減輕自身免疫性關節炎（RA）和炎癥性腸病（IBD），表明它是AIH的潛在治療候選物。
研究目的與貢獻
近年來，自動化系統顯著進步，引發了各行各業和研究領域的革命。特別是，涉及網絡藥理學、分子對接、分子動力學（MD）模擬和實驗驗證的綜合策略幫助揭示了天然化學物質對各種疾病治療效果的分子途徑。在本研究中，作者采用多方面的方法預測柚皮苷對T細胞介導的自身免疫性疾病和AIH的潛在多重靶點，將為柚皮苷對這些疾病的替代作用提供寶貴的見解。
研究方法概述
本研究使用網絡藥理學、分子對接和分子動力學模擬來預測連接柚皮苷、T細胞介導的自身免疫性疾病和AIH的HUB靶點。細胞熱位移測定用于確定柚皮苷與HUB靶點的結合能力。體內實驗確認了柚皮苷對ConA誘導的AIH的治療效果和潛在機制。
柚皮苷、T細胞介導的自身免疫性疾病和AIH之間共有455個共享靶點。通過PPI網絡識別了十個HUB基因（AKT1、ALB、IL-6、IL-1β、CTNNB1、TNF、TP53、MAPK3、VEGFA和JUN）。基因本體分析揭示了參與基因表達調節、脂多糖介導的信號傳導和I-kappa激酶/ NFκB信號傳導的作用。通路分析表明TNF、Th1/Th2細胞分化和Toll樣受體通路具有有利的柚皮苷-HUB基因結合。
分子對接證實白蛋白（ALB）、IL-1β、IL-6和TNF是柚皮苷的主要靶點。分子動力學模擬顯示ALB-柚皮苷、TNF-α-柚皮苷和IL-1β-柚皮苷復合物結合穩定。柚皮苷對AIH的肝臟保護作用得到了血清ALB增加和肝臟炎癥性細胞因子包括IL-1β、IL-6和TNF-α減少的支持。
CETSA被用來確認柚皮苷與ALB和IL-1β的結合。結果表明，在血清中孵育2小時后，柚皮苷增強了ALB和IL-1β的熱穩定性，表明柚皮苷與這些蛋白直接結合。
分子動力學模擬分析用于確認ALB-柚皮苷、TNF-柚皮苷和IL-1β-柚皮苷復合物的受體-配體結合穩定性。使用均方根偏差（RMSD）分析了復合物的移動性。初始ALB蛋白結構的RMSD范圍為0.001至0.495 nm（平均0.341nm），而ALB-Naringin復合物的RMSD范圍為0.001至0.622 nm（平均0.516nm。盡管復合物的RMSD較高，但兩種結構顯示出一致的RMSD模式，表明相對穩定的相互作用。這表明柚皮苷的存在并沒有破壞復合物的穩定性，但可能誘導了ALB的局部構象變化。TNF-α-柚皮苷復合物在27-47 ns之間顯示出輕微的RMSD增加，但之后達到了穩。IL-1β-柚皮苷復合物RMSF低于初始IL-1β結構（0.135 nm），表明存在平衡振蕩。
為了進一步證實已確定的柚皮素可能保護AIH的樞紐靶點，作者測定了柚皮素在血清白蛋白、血清和肝臟炎癥中的作用。ConA處理的小鼠血清ALB水平低于生理鹽水處理的小鼠。然而，柚皮苷可抑制conA處理小鼠血清ALB的下降。此外，注射ConA可上調血清和肝臟中的促炎細胞因子，包括IL1β、IL-6和TNF-α。然而，柚皮苷治療逆轉了這些變化，表明柚皮苷可能靶向這些介質來緩解conA誘導的AIH。
結論
綜上所述，本研究證實了給予柚皮苷可以通過提高血清白蛋白水平和減少系統和局部的促炎介質來減輕自身免疫性肝炎。通過網絡藥理學、分子對接、MD模擬和與炎癥通路相關的CETSA分析來探索可能的機制。研究發現，柚皮苷是一種極具潛力的治療自身免疫性肝炎的天然候選藥物。
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