國自然熱點接踵而來：銅死亡新起！細胞也怕重金屬？一探銅死亡的奇妙世界！
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發表時間：2025-07-22
在國家自然科學基金的熱點研究中，銅死亡已經成為一個引人注目的焦點。研究表明，通過精確調控銅離子的濃度，我們可以誘導癌細胞發生銅死亡，從而在不傷害正常細胞的情況下，實現對癌癥的精準打擊。
銅死亡，是細胞被銅“玩壞”了的一種獨特死亡方式。想象一下，細胞好好地生活著，結果突然被銅離子“灌醉”，開始走向“生命的深淵”。科學家們最近發現，銅不僅僅用來制電線、做藝術品，還是細胞的“致命毒藥”！而且更有趣的是，癌細胞對銅有種特別的“迷戀”，簡直像細胞界的銅控。所以，聰明的科學家們正在研究，能不能用銅來誘使癌細胞“自爆”，來個“內部瓦解”——讓銅死亡成為新一代的抗癌利器！
今天小編帶各位醫生們一探國自然這個熱門話題——銅死亡，看看銅是如何在細胞中“橫行霸道”，又如何從一個小元素搖身一變，成了科學家眼中的“抗癌奇兵”！
以下是銅死亡的整個過程：
銅死亡究竟是怎么來的？
2022年3月，Science雜志在其Cell Death主題下發表了文章（IF2021 = 47.728），《Copper induced cell death by targeting lipoylated TCA cycle protein》。文章中，研究人員將一種發生機制明顯區別于已知的細胞凋亡、焦亡、壞死性凋亡及鐵死亡的受控性細胞死亡方式，命名為“銅死亡”。
銅死亡是繼2012年鐵死亡發現以來又一種金屬離子依賴性細胞死亡方式，有著重要的生物學意義。與鐵相似，銅也是所有生物體內不可缺少的一種微量元素，在哺乳動物細胞內一般含量極低。當細胞內的銅離子濃度超過閾值時，會表現出細胞毒性。
銅死亡究竟是怎么回事？
銅死亡依賴于線粒體呼吸——銅離子通過直接結合TCA循環中的脂酰化蛋白，導致脂酰化蛋白發生異常寡聚化，導致硫簇蛋白聚集、丟失，阻斷了TCA循環，引起蛋白質毒性應激，最終造成細胞死亡。在此過程中，線粒體中的鐵氧還原蛋白（Ferredoxin 1, FDX1）和蛋白質脂酰化是銅死亡的關鍵調節因子。
銅死亡的主要機制涉及細胞內銅的積累，這會引發線粒體脂質化蛋白的聚集和鐵硫簇蛋白的不穩定，導致細胞發生不同于氧化應激相關的細胞死亡（如凋亡、鐵凋亡和壞死）的新型調節性細胞死亡。在正常情況下，細胞內的銅穩態主要依賴于三個銅轉運蛋白SLC31A1、ATP7A/B，其中SLC31A1負責攝入銅，ATP7A/B負責轉出銅。銅離子還可以影響線粒體的功能，包括減少Fe-S（鐵硫）簇蛋白的表達，引發蛋白質毒性應激，最終導致細胞死亡。
銅死亡與疾病的關聯
在銅穩態遺傳性疾病（如Wilson疾病與Menkes氏癥候群）；多種癌癥（包括乳腺癌、肺癌、胃腸道癌、口腔癌、甲狀腺癌、膽囊癌、卵巢癌和前列腺癌）患者的腫瘤或血清中，銅水平會異常升高。銅螯合劑作為腫瘤的輔助治療藥物已進入臨床實驗階段。
高分文章詳細解讀
今天和大家分享這篇文章，涉及到國自然熱點之一：銅死亡！刊登在 advanced science（IF=16.8 一區）上，題為：Enhanced Bacterial Cuproptosis-Like Death via Reversal of Hypoxia Microenvironment for Biofilm Infection Treatment，這篇文章開發了一種負載 MnO2的銅金屬有機骨架平臺（稱為 MCM），通過重塑細菌呼吸代謝來增強細菌銅凋亡樣死亡。
研究背景：
1、骨科手術中最普遍和最嚴重的并發癥之一是植入物相關感染（IAI）的發生。在已建立的生物膜中，病原菌強烈粘附在生物基質的表面。生物膜內的感染性微環境的特點是酸性和缺氧條件，這促進了細菌致病性和存活的增強。傳統抗菌治療往往側重于根除致病菌,而忽略了對感染微環境的調節,導致抗菌耐藥性和抗菌效果不全等挑戰。因此,同時針對細菌和生物膜的感染微環境,可能為根除生物膜提供一種新的途徑。
2、生物膜內的缺氧環境也與免疫細胞抑制有關。研究表明免疫細胞需要O2 產生免疫刺激性氮和細胞毒性物質,這對有效消除細菌至關重要。此外,缺氧條件會阻礙單核細胞的吞噬活性,從而抑制其吞噬細菌的能力。因此,破壞生物膜內的缺氧微環境可能導致免疫系統的全面激活。此外,銅元素作為重要的免疫調節劑,積極促進免疫細胞的分化,從而刺激免疫反應和加速清除感染。
3、細菌清除后局部骨組織的生長和新生血管的形成是治療感染的關鍵。此外,局部氧合在傷口愈合中的重要性已經得到確認。緩解缺氧環境有助于局部細胞的新陳代謝和再生。對銅元素在成骨和血管生成中的促進作用進行了廣泛的研究。在一項利用銅基納米材料和光熱療法相結合的研究中,觀察到治療后局部骨骼生長明顯加快。
研究結果：1、MCM的合成與表征為了構建協同治療的納米平臺，該團隊合成了載有MnO2的銅金屬-有機框架（MCM）。通過水熱法制備了CM核心納米顆粒，并在其表面涂覆MnO2層。MCM呈現多面體形狀，表面帶負電荷，且元素分布均勻。使用細胞外基質水凝膠（ECMH）作為MCM的載體，通過SEM和XRD分析確認了MCM的結構和組成。MCM溶液具有廣泛的光吸收譜，并在近紅外激光照射下表現出良好的光熱性能和穩定性。此外，MCM在體內外均顯示出低細胞毒性，因此400 μg/mL的濃度被認為是治療應用的最佳濃度。
CM和MCM的特性
2、MCM + NIR體外抗生物膜活性研究MCM結合光熱治療顯著增強了對生物膜的清除效果，通過促進類銅死亡的細胞死亡機制。實驗中設立了六個對照組，包括對照組、CM組、MCM組、NIR組、CM+NIR組和MCM+NIR組，使用金黃色葡萄球菌（S. aureus）作為模型細菌。通過涂布平板法（SPM）和結晶紫染色，發現MCM+NIR處理能顯著減少生物膜中的細菌數量和生物量。SEM和CLSM進一步證實了MCM+NIR處理在減少細菌數量和破壞生物膜結構方面的有效性。此外，MCM對革蘭氏陰性的大腸桿菌（E. coli）也顯示出顯著的抗菌效果。
MCM的抗菌膜特性
3、MCM重塑細菌呼吸代謝
MCM通過補充O2改善了生物膜內的缺氧狀況，并重塑了細菌的呼吸代謝，從而增強了銅誘導的細胞死亡。使用缺氧探針檢測生物膜內的氧合狀態，MCM和MCM+NIR組相比對照組顯示出顯著減少的缺氧信號，表明缺氧條件得到了顯著緩解。RNA測序分析顯示，MCM處理導致與細菌TCA循環相關的基因顯著上調，而糖酵解相關基因下調，表明MCM誘導了細菌從糖酵解向有氧呼吸的轉變，這一過程伴隨著TCA循環的增強。
4、MCM誘導銅裂樣細胞死亡增強研究表明，銅誘導的細胞死亡與細胞的呼吸模式密切相關。依賴于有氧呼吸的細胞對銅誘導的細胞死亡的敏感性遠高于依賴糖酵解的細胞。通過WB分析發現，在銅誘導的細胞死亡過程中，特定的標記蛋白如DLAT、LIAS和FDX1的表達水平發生變化，其中DLAT與銅離子結合形成不溶性寡聚體。此外，通過電感耦合等離子體光學發射光譜法（ICP-OES）檢測到生物膜中的銅含量顯著增加，這與細胞內丙二醛（MDA）的積累相符合，表明銅處理導致了脂質過氧化。使用C11 BODIPY 581/591熒光探針和SYTOX染色觀察到，銅處理后生物膜內部脂質過氧化顯著增強，細菌活性受到破壞。值得注意的是，補充O2可以增強銅誘導的細胞死亡，這表明在治療過程中改善缺氧環境是提高療效的關鍵因素。總的來說，通過改善缺氧條件和提供銅離子，可以增強銅誘導的細胞死亡，從而對抗細菌生物膜。
MCM重塑了細菌的呼吸代謝，并誘導了銅中毒樣死亡
5、MCM在體外重新激活抑制免疫反應銅離子在免疫刺激效應中扮演著基礎且重要的角色。生物膜內的缺氧條件會削弱免疫細胞的殺菌能力。生物膜感染的微環境具有免疫抑制效應，有助于細菌在宿主體內的持續存在。因此，打破這種免疫抑制狀態對于預防慢性感染至關重要。樹突狀細胞（DCs）作為關鍵的抗原呈遞細胞，在免疫系統中發揮著基礎作用。研究中，DCs經過MCM處理后，其促進細胞分化的能力得到評估，流式細胞術分析顯示成熟DCs的百分比顯著提高。巨噬細胞因其可控的表型轉換，成為免疫治療的重要靶點。MCM處理后，通過共聚焦激光掃描顯微鏡（CLSM）圖像觀察到CCR7表達增強（M1型標記），CD206表達減少（M2型標記），流式細胞術分析進一步證實了這些發現。此外，MCM處理后巨噬細胞的吞噬細菌能力增強，M1型細胞比例上升，促炎細胞因子TNFα上調，抗炎細胞因子IL10下調。MCM通過促進DC成熟和誘導巨噬細胞M1分化，重新激活了受抑制的免疫系統，增強了吞噬活性和趨化反應，有助于生物膜的清除。
MCM使巨噬細胞和樹突狀細胞恢復活力
6、MCM促進體外成骨和血管生成我們評估了 MCM 促進成骨和血管生成的潛力。對骨髓間充質干細胞（BMSCs）中一系列與成骨相關的基因進行了實時定量逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-qPCR）分析。與對照組相比，MCM 組的 BMP2、OCN 和 RUNX2 的表達顯著增加。此外，研究了堿性磷酸酶（ALP）活性以確定不同處理下細胞的成骨分化能力。結果與 PCR 分析結果一致。茜素紅染色（ARS）反映的細胞外成骨礦化在 MCM 和 MCM + NIR 組中均增強。鑒于 BMSCs 的細胞大小和增殖分化反映了它們的成骨能力，我們進行了 4',6 - 二脒基 - 2 - 苯基吲哚（DAPI）和鬼筆環肽染色以評估 BMSCs 的形態。在 MCM 組中觀察到明顯更寬的 BMSCs。緩解缺氧和銅的營養作用也可以促進血管生成。進行了管形成試驗，在 MCM 組中觀察到更多的連接點和分支，這是血管形成的經典指標。
MCM的成骨和血管生成作用
7、MCM的體內抗感染和免疫調節作用在研究中，MCM顯示出顯著的抗菌和免疫調節能力。通過在體內感染模型中進行實驗，MCM組和MCM+NIR組的細菌存活率分別降至16%和4.2%，顯示出強大的抗菌效果。此外，MCM處理后，白細胞計數顯著下降，表明感染得以清除，炎癥減輕。免疫熒光染色結果顯示，MCM促進了M1型巨噬細胞的浸潤，并提高了相關細胞因子的表達，進一步證實了其免疫調節作用。HIF-1α免疫熒光染色結果表明MCM有效緩解了組織缺氧。這些結果表明，MCM通過改善缺氧和刺激免疫反應，有效減輕了體內感染。
MCM的體內抗菌活性和免疫調節作用
8、MCM促進體內成骨和血管生成在一項研究中，使用細菌感染的骨缺損模型評估了多孔碳基質（MCM）的成骨和血管生成能力。實驗中，大鼠股骨髁制造了圓形缺損并感染S. aureus。通過激光照射（NIR）和紅外溫度監測，MCM組的溫度可升至50°C以上并維持5分鐘。21天后，MCM處理的大鼠顯示出較輕的感染和炎癥跡象，且組織中殘留細菌較少。MCM治療顯著促進了股骨髁的膠原沉積和新骨形成，同時減少了炎癥細胞的浸潤。微型CT成像顯示，MCM結合光熱療法能顯著促進骨缺損處的新骨形成。免疫熒光染色顯示，MCM治療增強了血管再生。此外，MCM顯示出良好的生物相容性，對大鼠主要器官無顯著損害。
MCM在體內的成骨和血管生成特性
小結：
在這項研究中，該團隊提出了一種通過逆轉缺氧微環境來增強細菌銅凋亡樣細胞死亡的策略。團隊將多種治療功能（包括重新激活受抑制的免疫反應以及促進成骨和血管生成）集成到單個納米平臺，即負載MnO 2的銅金屬有機框架（MCM）中。負載的MnO2通過生物膜內的H2O2反應催化O2產生。補充O2 而銅、細菌呼吸從糖溶轉變為好氧呼吸,隨之而來的是細胞內銅濃度的增加和二氫脂酰胺-乙酰基轉移酶(DLAT)的減少,最終導致加強的銅中毒樣細胞死亡。體外和體內實驗都證實了MCM和光熱療法聯合根除生物膜的有效性。樹突狀細胞和巨噬細胞在氧氣供應后的再激活也得到了證實，缺氧和銅營養的緩解促進了感染清除后的成骨和血管生成。團隊重塑細菌代謝以增強銅裂樣細胞死亡的策略在綜合改善感染表現出顯著的臨床應用潛力。
文末補充
小編仔細查閱了多方資料，發現在銅死亡領域，近10年發表的文章數量相對較少，來自四個國家的116家機構共發表了109篇文章。中國和美國在四種不同類型的癌癥細胞死亡方面的論文數量均位居前兩位，遙遙領先于其他國家。中南大學在鐵死亡、細胞焦亡、銅死亡領域發表論文數量排名第一，在壞死性凋亡領域引用次數排名第一。廣州醫科大學在鐵死亡領域的引用次數排名第一。中國科學院在細胞焦亡領域引用次數排名第一，看來銅死亡這一話題還是片藍海呀！
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