【看這一篇就夠了】腫瘤T細(xì)胞亞型鑒定——常見T細(xì)胞Marker基因全解析
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發(fā)表時間：2025-08-13
T淋巴細(xì)胞（T-lymphocyte）是來源于骨髓的多能干細(xì)胞，在抗感染與抗腫瘤中起到重要作用。在人體胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干細(xì)胞或前體T細(xì)胞遷移到胸腺內(nèi)，在胸腺激素的誘導(dǎo)下分化成熟，成為具有免疫活性的T細(xì)胞。成熟的T細(xì)胞經(jīng)血流分布至外周免疫器官的胸腺依賴區(qū)定居，并可經(jīng)淋巴管、外周血和組織液等進(jìn)行再循環(huán)，發(fā)揮細(xì)胞免疫及免疫調(diào)節(jié)等功能。T細(xì)胞的再循環(huán)有利于廣泛接觸進(jìn)入體內(nèi)的抗原，加強(qiáng)免疫應(yīng)答，較長期保持免疫記憶[1]。T細(xì)胞的細(xì)胞膜上有許多不同的標(biāo)志物，主要是表面抗原和表面受體。這些表面標(biāo)志都是結(jié)合在細(xì)胞膜上的蛋白分子。大多數(shù)T細(xì)胞會高表達(dá)CD3E，CD3D，CD3G這三個marker基因，根據(jù)CD4與CD8的表達(dá)可將其分為CD4+T與CD8+T。腫瘤T細(xì)胞的組成則具有高度異質(zhì)性，目前已提出多種分類方式，從不同角度對T細(xì)胞的群體進(jìn)行劃分與研究。
腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞的分類與作用
原始T細(xì)胞可分化為不同的特異性T細(xì)胞亞群，據(jù)CD4與CD8的表達(dá)可將其分為CD4+T與CD8+T，在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生特定的細(xì)胞因子并表現(xiàn)出不同的效應(yīng)功能，從而針對不同種類病原體或癌細(xì)胞形成特異性的免疫應(yīng)答。特異的T細(xì)胞亞群是存在于腫瘤微環(huán)境（TME）中的一種主要免疫細(xì)胞類型，占腫瘤浸潤細(xì)胞的10%，位于腫瘤區(qū)域及其邊緣浸潤區(qū)。TME由幾種類型的實質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞組成，這些細(xì)胞能夠影響腫瘤的生長，T細(xì)胞構(gòu)成了這一細(xì)胞群中的一種主要細(xì)胞類型。原始的T細(xì)胞在胸腺中成熟后具有了抗原特異性TCR。樹突狀細(xì)胞（DC）能夠識別病原體或其他危險分子，如腫瘤相關(guān)抗原，并將這些信息作為一種唯一而特異的信號傳遞給次級淋巴結(jié)構(gòu)中的T細(xì)胞。在腫瘤免疫過程中，有兩類關(guān)鍵的T細(xì)胞值得關(guān)注，即CD4+Th淋巴細(xì)胞和CD8+CTL細(xì)胞，這兩種細(xì)胞在某些類型癌癥中起協(xié)同作用，而在另一些類型的癌癥中則表現(xiàn)出不同的變化趨勢。CD8+CTL細(xì)胞具有殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，在包括結(jié)直腸癌和肺癌在內(nèi)的多種腫瘤類型中與良好預(yù)后有明顯的相關(guān)性。Th1細(xì)胞是另一種存在于腫瘤區(qū)域的重要細(xì)胞類型，它們參與吞噬細(xì)胞中的病原體，產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子IFN-γ和IL-2，在幾種癌癥類型中與良好的預(yù)后相關(guān)。Th2和Th17細(xì)胞是另外兩個在TME中發(fā)現(xiàn)的主要T細(xì)胞亞群。Th2細(xì)胞可以輔助B細(xì)胞，并產(chǎn)生抗炎性細(xì)胞因子，如IL-4、IL-5和IL-13等；Th17細(xì)胞參與抗菌免疫，其產(chǎn)生的促炎性細(xì)胞因子主要包括IL-17A、IL-17F和IL-22。盡管這兩種亞型總體上是促腫瘤細(xì)胞，但它們在個別腫瘤中也顯示出抗腫瘤反應(yīng)，如乳腺癌中的Th2細(xì)胞和食管癌中的Th17細(xì)胞。Treg細(xì)胞是CD4+T細(xì)胞，主要產(chǎn)生免疫抑制性細(xì)胞因子，包括IL-10和TGF-β，并通過細(xì)胞接觸來介導(dǎo)免疫細(xì)胞的抑制。在腫瘤免疫的背景下，腫瘤中Treg細(xì)胞的存在主要與卵巢癌、胰腺癌和乳腺癌的不良預(yù)后相關(guān)。Th9細(xì)胞則是一個新型T亞群[3]，它主要與包括黑色素瘤在內(nèi)的實體瘤的良好預(yù)后有關(guān)。
在腫瘤研究中，T細(xì)胞是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵組成部分，起到對抗感染和腫瘤的重要作用。T細(xì)胞來源于骨髓中的淋巴樣祖細(xì)胞，在胸腺中分化、發(fā)育。成熟T細(xì)胞進(jìn)入血液，轉(zhuǎn)移至外周淋巴組織（如脾臟、淋巴結(jié)等），在接受刺激后，再分化為效應(yīng)性或記憶性T細(xì)胞，參與適應(yīng)性免疫，保護(hù)身體免受病原體和腫瘤的侵害。T細(xì)胞在協(xié)調(diào)整體免疫反應(yīng)和殺死受損細(xì)胞方面發(fā)揮著重要的作用。通常，這些功能分別是由CD4+T和CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)。在單細(xì)胞數(shù)據(jù)的T細(xì)胞亞群鑒定中，張澤民團(tuán)隊的“Pan-Cancer Single Cell Landscape of Tumor-Infiltrating T Cells”與王凌華團(tuán)隊的“Pan-cancer T cell atlas links a cellular stress response state to immunotherapy resistance”兩篇文章分析了泛癌T細(xì)胞的亞群，這兩項研究為我們在劃分T亞型提供了寶貴信息。通過以下幾篇文章的解析，來了解腫瘤T細(xì)胞亞型鑒定都有哪些方法與常見marker（marker匯總表格見文末）。
T細(xì)胞亞型鑒定
在單細(xì)胞測序中通常以marker基因表達(dá)結(jié)合個性化命名的方式來鑒定T細(xì)胞亞型，下面我們選取了幾篇腫瘤T細(xì)胞的經(jīng)典文獻(xiàn)，供分析參考。
參考文獻(xiàn)1：Integrative single-cell analysis of human colorectal cancer reveals patient stratification with distinct immune evasion mechanisms
發(fā)文期刊：Nature Cancer
IF ：23.5
發(fā)表日期：2024年8月
測序技術(shù)：scRNA-seq、stRNA-seq
主要內(nèi)容：在本研究中，作者通過整合來自約200名捐贈者的結(jié)直腸癌單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，全面表征了TME的單細(xì)胞水平轉(zhuǎn)錄圖譜，并鑒定了一個具有T細(xì)胞募集潛力的罕見腫瘤特異性內(nèi)皮細(xì)胞亞群。作者使用TME的異質(zhì)性對患者進(jìn)行分型，揭示了不同的TME亞型，其中癌細(xì)胞利用不同的免疫逃逸機(jī)制。此外，通過將單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄特征與全基因組關(guān)聯(lián)研究鑒定的風(fēng)險基因相關(guān)聯(lián)，研究者確定基質(zhì)細(xì)胞是CRC遺傳易感性的主要效應(yīng)細(xì)胞類型。
文中T細(xì)胞亞群及Marker：
參考文獻(xiàn)2：Progenitor-like exhausted SPRY1+CD8+ T cells potentiateresponsiveness to neoadjuvant PD-1 blockade in esophageal squamous cell carcinoma
期刊：Cancer Cell
影響因子：50.3
發(fā)表時間：2023年10月
測序技術(shù)：scRNA-seq
主要內(nèi)容：研究團(tuán)隊系統(tǒng)解析了食管鱗癌新輔助免疫治療臨床獲益差異人群（CR vs. NCR）的免疫微環(huán)境，揭示了食管鱗癌中一類具有耗竭前體細(xì)胞（Tpex）特征的耗竭浸潤C(jī)D8+ T細(xì)胞（SPRY1+ PD1+ CD8+ T cells）作為抗腫瘤免疫治療響應(yīng)的關(guān)鍵分子機(jī)制并提出其作為預(yù)測免疫治療臨床獲益的有效生物標(biāo)志物，拓寬了食管鱗癌免疫治療預(yù)測性標(biāo)志物的探索方向，為局部晚期食管鱗癌提供了新的免疫治療手段。
文中T細(xì)胞亞群及Marker：
參考文獻(xiàn)3：Pan-cancer single-cell landscape of tumor-infiltrating T cells.
期刊：Science
影響因子：44.7
發(fā)表時間：2021年12月
測序技術(shù)：scRNA-seq
主要內(nèi)容：作者揭示了不同TME中的T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄譜。研究者系統(tǒng)闡釋T細(xì)胞從基因表達(dá)特征和異質(zhì)性到狀態(tài)轉(zhuǎn)換的泛癌圖譜，其中Tex、TFH/TH1和TNFRSF9+Treg三種亞型具有較高的腫瘤反應(yīng)性。
文中T細(xì)胞亞群及Marker：
參考文獻(xiàn)4：Pan-cancer T cell atlas links a cellular stress response state to immunotherapy resistance
期刊：Nature Medicine
影響因子：82.9
發(fā)表時間：2023年5月
測序技術(shù)：scRNA-seq stRNA-seq
主要內(nèi)容：本研究采用單細(xì)胞RNA測序技術(shù)，分析了16種癌癥類型的308,048個T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組。通過質(zhì)量控制、聚類分析和基因表達(dá)模式識別，作者鑒定了32種不同的T細(xì)胞狀態(tài)，包括之前未描述的T細(xì)胞亞群。作者還整合了空間分析數(shù)據(jù)，探究了T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的空間位置信息。
文中T細(xì)胞亞群及Marker：
總結(jié)
通過文獻(xiàn)中的經(jīng)典marker表達(dá)來注釋T亞型是單細(xì)胞研究中最常見的方法（如參考文獻(xiàn)3，4），使用這種方法分析會有一部分細(xì)胞能夠鑒定出來，但由于不同組織樣品與處理的特殊性，會存在部分marker的表達(dá)較弱或者不特異的情況，這時候就需要研究者來對亞群進(jìn)行個性化命名（如參考文獻(xiàn)1張澤民團(tuán)隊都在用的高表達(dá)基因命名）。個性化命名很大程度上豐富了腫瘤T亞型的圖譜，同時也提升了研究的準(zhǔn)確性。多數(shù)高分文章會結(jié)合上述兩種方法靈活運(yùn)用，使得注釋更加完善，同時也對指導(dǎo)臨床應(yīng)用、揭示新的生物學(xué)問題起到了重要作用。
參考文獻(xiàn)
[1] Chi H, Pepper M, Thomas PG. Principles and therapeutic applications of adaptive immunity. Cell. 2024 Apr 25;187(9):2052-2078. doi: 10.1016/j.cell.2024.03.037. PMID: 38670065; PMCID: PMC11177542.
[2] Dounia Chraa, Asmaa Naim, Daniel Olive, Abdallah Badou, T lymphocyte subsets in cancer immunity: Friends or foes, Journal of Leukocyte Biology, Volume 105, Issue 2, Feb 2019, Pages 243–255, https://doi.org/10.1002/JLB.MR0318-097R
[3] Sek K, Chan CW, Beavis PA, Darcy PK. Adoptive transfer of tumor-specific Th9 cells eradicates heterogeneous antigen-expressing tumor cells. Cancer Cell. 2021 Dec 13;39(12):1564-1566. doi: 10.1016/j.ccell.2021.10.013. Epub 2021 Nov 4. PMID: 34739846.
[4] Chu X, Li X, Zhang Y, Dang G, Miao Y, Xu W, Wang J, Zhang Z, Cheng S. Integrative single-cell analysis of human colorectal cancer reveals patient stratification with distinct immune evasion mechanisms. Nat Cancer. 2024 Sep;5(9):1409-1426. doi: 10.1038/s43018-024-00807-z
[5] Liu Z, Zhang Y, Ma N, Yang Y, Ma Y, Wang F, Wang Y, Wei J, Chen H, Tartarone A, Velotta JB, Dayyani F, Gabriel E, Wakefield CJ, Kidane B, Carbonelli C, Long L, Liu Z, Su J, Li Z. Progenitor-like exhausted SPRY1+CD8+ T cells potentiate responsiveness to neoadjuvant PD-1 blockade in
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