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【五分鐘講實(shí)驗(yàn)】熱點(diǎn)“鐵死亡”的內(nèi)核！
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發(fā)表時(shí)間：2025-08-15
鐵死亡現(xiàn)在被認(rèn)為是最廣泛和最古老的細(xì)胞死亡形式之一，因?yàn)楸M管最初在哺乳動(dòng)物系統(tǒng)中進(jìn)行研究，但在進(jìn)化上遙遠(yuǎn)的物種中也觀察到鐵死亡樣細(xì)胞死亡，例如屬于植物、原生動(dòng)物和真菌界的物種。
鐵死亡概述
鐵死亡是通過(guò)磷脂過(guò)氧化執(zhí)行的，磷脂過(guò)氧化是一個(gè)依賴于代謝產(chǎn)物活性氧 （ROS）、含多不飽和脂肪酸鏈的磷脂 （PUFA-PL） 和過(guò)渡金屬鐵的過(guò)程，并且細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件和環(huán)境應(yīng)激可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和 ROS 水平來(lái)影響鐵死亡。上圖還體現(xiàn)了鐵死亡在疾病中的作用及其潛在的生理功能。
控制鐵死亡的機(jī)制
1. 鐵死亡抑制途徑
近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)了胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體-GSH-GPX4通路在抑制鐵死亡中的作用，目前磷脂氫過(guò)氧化物（PLOOHs，一種基于脂質(zhì)的ROS形式）被確定為是鐵死亡的執(zhí)行者。近期又發(fā)現(xiàn)了GPX4非依賴性的鐵死亡監(jiān)控通路。
縮寫(xiě)：ACSL4，酰基輔酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4;FDFT1，法呢基二磷酸法呢基轉(zhuǎn)移酶1;GCH1、GTP環(huán)水解酶1、LOX、脂氧合酶;LPCAT3溶血磷脂酰膽堿酰基轉(zhuǎn)移酶3，POR，細(xì)胞色素P450氧化還原酶，PUFA，多不飽和脂肪酸。
A. 典型的鐵死亡控制軸( GPX4 調(diào)節(jié)鐵死亡途徑)需要通過(guò)胱氨酸-谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白攝取胱氨酸，稱為系統(tǒng) xc?、谷胱甘肽 （GSH） 和/或硫氧還蛋白還原酶 1 （TXNRD1） 依賴性胱氨酸還原為半胱氨酸、GSH 生物合成和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶 4 （GPX4） 介導(dǎo)的磷脂氫過(guò)氧化物還原 （PL-OOH） 產(chǎn)生相應(yīng)的醇 （P-LOH）。氧化谷胱甘肽 （GSSG） 的回收是通過(guò)谷胱甘肽-二硫化物還原酶 （GSR） 利用 NADPH/H 提供的電子實(shí)現(xiàn)的。
B. 在兩個(gè)獨(dú)立的遺傳學(xué)篩選中，F(xiàn)SP1/泛醌（CoQ+10）系統(tǒng)被發(fā)現(xiàn)可以完全防止由GPX4的藥理學(xué)抑制或基因缺失誘導(dǎo)的鐵死亡。與 GPX4/GSH 不同，F(xiàn)SP1 通過(guò)在脂質(zhì)自由基水平上還原泛醇/α-生育酚來(lái)防止脂質(zhì)過(guò)氧化和相關(guān)的鐵死亡。
C. 其他鐵死亡抑制機(jī)制包括角鯊烯和二氫/四氫生物蝶呤（BH2/BH4）介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化抑制，其化學(xué)機(jī)制仍有待證實(shí)。
2.磷脂過(guò)氧化的機(jī)制
脂質(zhì)過(guò)氧化是鐵死亡的標(biāo)志，以非酶促和酶促方式發(fā)生（用虛線框標(biāo)記）。對(duì)于后者，脂氧合酶 （LOX） 和/或細(xì)胞色素 P450 氧化還原酶 （POR） 已被暗示通過(guò)脂質(zhì)雙氧合啟動(dòng)脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程，盡管缺乏明確的遺傳證據(jù)證明脂氧合酶參與鐵蛋白合成過(guò)程。脂質(zhì)過(guò)氧化可分為三個(gè)階段，即起始、增殖和終止，如不同顏色的箭頭所示。
脂質(zhì)過(guò)氧化抑制系統(tǒng)（涉及酶和小分子）作用于脂質(zhì)過(guò)氧化級(jí)聯(lián)反應(yīng)的不同水平（縮寫(xiě)：ETC，電子傳遞鏈;FSP1，鐵死亡抑制蛋白1;鐵2+、鐵、鐵3+、三價(jià)鐵、GPX4、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶;LOX，脂氧合酶;POR，細(xì)胞色素P450氧化還原酶;L?， 脂質(zhì)自由基;L-H， 脂質(zhì);L-O?， 烷氧基自由基;L-OO?，過(guò)氧自由基;L-OH，脂醇;L=O，脂羰基，NOX，NADPH氧化酶;哦?氫氧根離子;O2·?、超氧陰離子;RTA，自由基捕獲抗氧化劑）。
非酶促的、鐵依賴性的芬頓鏈反應(yīng)可能對(duì)鐵死亡至關(guān)重要：當(dāng) GPX4 被抑制時(shí)，PLOOH 可以持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間，引發(fā) Fenton 反應(yīng)以快速擴(kuò)增 PLOOHs，這是鐵死亡的標(biāo)志。
3. 細(xì)胞代謝和鐵死亡
鐵死亡中的代謝和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。該圖描繪了多種代謝事件（如脂肪生成、自噬和線粒體 TCA 循環(huán)）和信號(hào)通路（如 E-鈣粘蛋白-NF2-Hippo-YAP 通路、葡萄糖調(diào)節(jié)的 AMPK 信號(hào)傳導(dǎo)以及 p53 和 BAP1 抑癌基因功能）對(duì)鐵死亡的調(diào)節(jié)。
縮寫(xiě)：TfR，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體;PL-OOH，磷脂過(guò)氧化氫;PUFA-PL，多不飽和脂肪酸鏈磷脂;ROS：活性氧;TCA，線粒體TCA循環(huán);Gln，谷氨酰胺;Glu，谷氨酸;αKG，α-酮戊二酸。
研究發(fā)現(xiàn)在氨基酸饑餓(一種觸發(fā)有效自噬的條件)時(shí)，自噬促進(jìn)了一種快速的非凋亡、非壞死形式的細(xì)胞死亡，但僅僅是在細(xì)胞處于血清充足的完全培養(yǎng)基的前提下。他們隨后發(fā)現(xiàn)，這種形式的細(xì)胞死亡需要鐵載體轉(zhuǎn)鐵蛋白和血清中的氨基酸谷氨酰胺，而從細(xì)胞培養(yǎng)基中去除胱氨酸則足以觸發(fā)細(xì)胞死亡。因此，這種類型的細(xì)胞死亡（即鐵死亡）是由半胱氨酸缺乏(類似于erastin)誘導(dǎo)的，并依賴于轉(zhuǎn)鐵蛋白。在胱氨酸缺乏的情況下，自噬通過(guò)降解鐵蛋白（也稱為鐵自噬）導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)不穩(wěn)定鐵含量上升，從而使細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感，誘導(dǎo)鐵死亡。
鐵死亡常見(jiàn)誘導(dǎo)劑和抑制劑
鐵死亡、細(xì)胞凋亡、自噬和
壞死性凋亡的特征對(duì)比
縮寫(xiě)：ACSL4酰基輔酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4，ALOX-15花生四烯酸脂氧合酶15，AP-1激活蛋白-1，ATG5自噬相關(guān)5，ATG7自噬相關(guān)7，輔酶Q10，DRAM3損傷調(diào)節(jié)自噬調(diào)節(jié)因子3，F(xiàn)SP1鐵死亡抑制 蛋白1，GPX4谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4，HSPB1熱休克蛋白 β-1，Keap1 Keleh樣ECH相關(guān)蛋白1、MAPK絲裂原活化蛋白激酶、MLKL混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白、雷帕霉素mTOR哺乳動(dòng)物靶標(biāo)、MVA甲羥戊酸、LC3微管相關(guān)蛋白1輕鏈3、NCOA4核受體共激活因子4、NRF2核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2、PKC蛋白激酶C、RIP受體相互作用絲氨酸/蘇氨酸激酶、ROS活性氧、SAT1亞精胺/精胺N1-乙酰轉(zhuǎn)移酶1、SLC7A11溶質(zhì)載體家族7成員11、系統(tǒng)Xc-半胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受體、TFEB轉(zhuǎn)錄因子EB、TFR1轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1、TNF-R1腫瘤壞死因子R1。
下一期我們展開(kāi)講一講“鐵死亡”在疾病中的作用和治療機(jī)會(huì)。同時(shí)從國(guó)自然課題、基礎(chǔ)研究及醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化3個(gè)角度講一講如何結(jié)合到我們的實(shí)際研究中。
參考文獻(xiàn)：
1.Ferroptosis: mechanisms, biology and role in disease.Jiang X 1, Stockwell BR 2, Conrad M.Nature reviews. Molecular Cell Biology, 25 Jan 2021, 22(4):266-282
2.Ferroptosis: past, present and future.Jie Li, Feng Cao, He-liang Yin, Zi-jian Huang, Zhi-tao Lin,Ning Mao, Bei Sun & Gang Wang.Cell Death & Disease volume 11, Article number: 88 (2020)
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主營(yíng)項(xiàng)目
1. 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)
動(dòng)物飼養(yǎng)、疾病造模、行為學(xué)檢測(cè)、心功能、無(wú)創(chuàng)血壓、血常規(guī)、全自動(dòng)生化檢測(cè)等
2. 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)
CCK8/MTT、原代細(xì)胞分離、流式細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞劃痕、侵襲、遷移、EDU染色、轉(zhuǎn)染、穩(wěn)定株
3. 分子生物學(xué)
PCR檢測(cè)、熒光定量PCR、絕對(duì)定量PCR、端粒酶長(zhǎng)度、pull down、雙熒光素酶、SSR、SNP檢測(cè)等
4. 蛋白實(shí)驗(yàn)
WB、Co-IP、酵母雙雜
5. 病理實(shí)驗(yàn)
HE染色、免疫組學(xué)、電鏡
6. 生理生化實(shí)驗(yàn)
肝腎功能、抗氧化、免疫反應(yīng)等生理免疫指標(biāo);動(dòng)植物營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)、微量元素、重金屬、酶活等。
7. 多組學(xué)實(shí)驗(yàn)
基因組、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、蛋白組、代謝組、微生物多樣性、宏基因組、生信分析
8. 整體課題實(shí)驗(yàn)
方案設(shè)計(jì)、整體實(shí)驗(yàn)交付、標(biāo)書(shū)寫(xiě)作、論文潤(rùn)色、協(xié)助投稿
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