【五分鐘講實驗】熱點“鐵死亡”的內(nèi)核！
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發(fā)表時間：2025-08-15
鐵死亡現(xiàn)在被認為是最廣泛和最古老的細胞死亡形式之一，因為盡管最初在哺乳動物系統(tǒng)中進行研究，但在進化上遙遠的物種中也觀察到鐵死亡樣細胞死亡，例如屬于植物、原生動物和真菌界的物種。
鐵死亡概述
鐵死亡是通過磷脂過氧化執(zhí)行的，磷脂過氧化是一個依賴于代謝產(chǎn)物活性氧 （ROS）、含多不飽和脂肪酸鏈的磷脂 （PUFA-PL） 和過渡金屬鐵的過程，并且細胞內(nèi)和細胞間信號轉導事件和環(huán)境應激可以通過調(diào)節(jié)細胞代謝和 ROS 水平來影響鐵死亡。上圖還體現(xiàn)了鐵死亡在疾病中的作用及其潛在的生理功能。
控制鐵死亡的機制
1. 鐵死亡抑制途徑
近年來研究發(fā)現(xiàn)了胱氨酸/谷氨酸反向轉運體-GSH-GPX4通路在抑制鐵死亡中的作用，目前磷脂氫過氧化物（PLOOHs，一種基于脂質的ROS形式）被確定為是鐵死亡的執(zhí)行者。近期又發(fā)現(xiàn)了GPX4非依賴性的鐵死亡監(jiān)控通路。
縮寫：ACSL4，酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4;FDFT1，法呢基二磷酸法呢基轉移酶1;GCH1、GTP環(huán)水解酶1、LOX、脂氧合酶;LPCAT3溶血磷脂酰膽堿酰基轉移酶3，POR，細胞色素P450氧化還原酶，PUFA，多不飽和脂肪酸。
A. 典型的鐵死亡控制軸( GPX4 調(diào)節(jié)鐵死亡途徑)需要通過胱氨酸-谷氨酸逆向轉運蛋白攝取胱氨酸，稱為系統(tǒng) xc?、谷胱甘肽 （GSH） 和/或硫氧還蛋白還原酶 1 （TXNRD1） 依賴性胱氨酸還原為半胱氨酸、GSH 生物合成和谷胱甘肽過氧化物酶 4 （GPX4） 介導的磷脂氫過氧化物還原 （PL-OOH） 產(chǎn)生相應的醇 （P-LOH）。氧化谷胱甘肽 （GSSG） 的回收是通過谷胱甘肽-二硫化物還原酶 （GSR） 利用 NADPH/H 提供的電子實現(xiàn)的。
B. 在兩個獨立的遺傳學篩選中，F(xiàn)SP1/泛醌（CoQ+10）系統(tǒng)被發(fā)現(xiàn)可以完全防止由GPX4的藥理學抑制或基因缺失誘導的鐵死亡。與 GPX4/GSH 不同，F(xiàn)SP1 通過在脂質自由基水平上還原泛醇/α-生育酚來防止脂質過氧化和相關的鐵死亡。
C. 其他鐵死亡抑制機制包括角鯊烯和二氫/四氫生物蝶呤（BH2/BH4）介導的脂質過氧化抑制，其化學機制仍有待證實。
2.磷脂過氧化的機制
脂質過氧化是鐵死亡的標志，以非酶促和酶促方式發(fā)生（用虛線框標記）。對于后者，脂氧合酶 （LOX） 和/或細胞色素 P450 氧化還原酶 （POR） 已被暗示通過脂質雙氧合啟動脂質過氧化過程，盡管缺乏明確的遺傳證據(jù)證明脂氧合酶參與鐵蛋白合成過程。脂質過氧化可分為三個階段，即起始、增殖和終止，如不同顏色的箭頭所示。
脂質過氧化抑制系統(tǒng)（涉及酶和小分子）作用于脂質過氧化級聯(lián)反應的不同水平（縮寫：ETC，電子傳遞鏈;FSP1，鐵死亡抑制蛋白1;鐵2+、鐵、鐵3+、三價鐵、GPX4、谷胱甘肽過氧化物酶;LOX，脂氧合酶;POR，細胞色素P450氧化還原酶;L?， 脂質自由基;L-H， 脂質;L-O?， 烷氧基自由基;L-OO?，過氧自由基;L-OH，脂醇;L=O，脂羰基，NOX，NADPH氧化酶;哦?氫氧根離子;O2·?、超氧陰離子;RTA，自由基捕獲抗氧化劑）。
非酶促的、鐵依賴性的芬頓鏈反應可能對鐵死亡至關重要：當 GPX4 被抑制時，PLOOH 可以持續(xù)更長時間，引發(fā) Fenton 反應以快速擴增 PLOOHs，這是鐵死亡的標志。
3. 細胞代謝和鐵死亡
鐵死亡中的代謝和細胞信號傳導。該圖描繪了多種代謝事件（如脂肪生成、自噬和線粒體 TCA 循環(huán)）和信號通路（如 E-鈣粘蛋白-NF2-Hippo-YAP 通路、葡萄糖調(diào)節(jié)的 AMPK 信號傳導以及 p53 和 BAP1 抑癌基因功能）對鐵死亡的調(diào)節(jié)。
縮寫：TfR，轉鐵蛋白受體;PL-OOH，磷脂過氧化氫;PUFA-PL，多不飽和脂肪酸鏈磷脂;ROS：活性氧;TCA，線粒體TCA循環(huán);Gln，谷氨酰胺;Glu，谷氨酸;αKG，α-酮戊二酸。
研究發(fā)現(xiàn)在氨基酸饑餓(一種觸發(fā)有效自噬的條件)時，自噬促進了一種快速的非凋亡、非壞死形式的細胞死亡，但僅僅是在細胞處于血清充足的完全培養(yǎng)基的前提下。他們隨后發(fā)現(xiàn)，這種形式的細胞死亡需要鐵載體轉鐵蛋白和血清中的氨基酸谷氨酰胺，而從細胞培養(yǎng)基中去除胱氨酸則足以觸發(fā)細胞死亡。因此，這種類型的細胞死亡（即鐵死亡）是由半胱氨酸缺乏(類似于erastin)誘導的，并依賴于轉鐵蛋白。在胱氨酸缺乏的情況下，自噬通過降解鐵蛋白（也稱為鐵自噬）導致細胞內(nèi)不穩(wěn)定鐵含量上升，從而使細胞對鐵死亡敏感，誘導鐵死亡。
鐵死亡常見誘導劑和抑制劑
鐵死亡、細胞凋亡、自噬和
壞死性凋亡的特征對比
縮寫：ACSL4酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4，ALOX-15花生四烯酸脂氧合酶15，AP-1激活蛋白-1，ATG5自噬相關5，ATG7自噬相關7，輔酶Q10，DRAM3損傷調(diào)節(jié)自噬調(diào)節(jié)因子3，F(xiàn)SP1鐵死亡抑制 蛋白1，GPX4谷胱甘肽過氧化物酶4，HSPB1熱休克蛋白 β-1，Keap1 Keleh樣ECH相關蛋白1、MAPK絲裂原活化蛋白激酶、MLKL混合譜系激酶結構域樣蛋白、雷帕霉素mTOR哺乳動物靶標、MVA甲羥戊酸、LC3微管相關蛋白1輕鏈3、NCOA4核受體共激活因子4、NRF2核因子紅細胞2相關因子2、PKC蛋白激酶C、RIP受體相互作用絲氨酸/蘇氨酸激酶、ROS活性氧、SAT1亞精胺/精胺N1-乙酰轉移酶1、SLC7A11溶質載體家族7成員11、系統(tǒng)Xc-半胱氨酸/谷氨酸轉運蛋白受體、TFEB轉錄因子EB、TFR1轉鐵蛋白受體1、TNF-R1腫瘤壞死因子R1。
下一期我們展開講一講“鐵死亡”在疾病中的作用和治療機會。同時從國自然課題、基礎研究及醫(yī)學轉化3個角度講一講如何結合到我們的實際研究中。
參考文獻：
1.Ferroptosis: mechanisms, biology and role in disease.Jiang X 1, Stockwell BR 2, Conrad M.Nature reviews. Molecular Cell Biology, 25 Jan 2021, 22(4):266-282
2.Ferroptosis: past, present and future.Jie Li, Feng Cao, He-liang Yin, Zi-jian Huang, Zhi-tao Lin,Ning Mao, Bei Sun & Gang Wang.Cell Death & Disease volume 11, Article number: 88 (2020)
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