什么？細胞又出新“死法””——氧死亡”！重醫大團隊聚焦環境暴露，氧死亡攜手線粒體，外加多組學助攻，2區8分+手到擒來！
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發表時間：2025-08-15
今天小編就帶大家看一篇重醫大團隊近期發表在中科院2區Top期刊Journal of Environmental Management上的文章。該研究聚焦環境污染物這一穿線視角，首次探討了新興溴化阻燃劑DBDPE對胎兒生長和胎盤發育的影響，選題上創新性很高。其次，文章結合了體內外實驗，代謝組學和轉錄組學，多層面驗證了DBDPE的毒性效應，這種干濕結合思路增加了研究結果可靠性。最重要的是，研究發現DBDPE通過激活KEAP1/PGAM5/AIFM1信號通路誘導胎盤滋養層細胞發生氧死亡，同時明確了DBDPE誘導的線粒體功能障礙與胎兒生長受限之間的直接聯系。下面一塊看看這篇文章吧~
題目：十溴二苯乙烷暴露介導的線粒體功能障礙驅動胎盤滋養層細胞的氧死亡并誘導胎兒生長限制
研究背景
十溴聯苯乙烷（DBDPE）是一種新興的溴化阻燃劑（BFR），先前的研究強調了DBDPE對甲狀腺、肝臟和心血管系統的巨大毒性，但其對胎兒生長發育的影響仍未充分了解。本研究旨在通過體內和體外模型闡明DBDPE暴露對胎兒生長發育的潛在機制和后果。
研究思路
主要結果
妊娠期暴露于DBDPE誘導小鼠胎兒生長受限
為了研究妊娠期暴露于DBDPE是否會導致胎兒生長受限（FGR），妊娠小鼠在暴露后被安樂死，并在妊娠第18天測量胎兒大小。與對照組相比，高劑量DBDPE暴露組胎兒體重和冠臀 長度顯著降低。
妊娠期DBDPE暴露對小鼠胎盤發育的影響
DBDPE暴露后胎盤重量的劑量依賴性減少。胎胎盤重量比明顯下降，提示胎盤效率下降。HE染色顯示胎盤總面積顯著減少，胎盤滋養海綿細胞和迷宮面積均減少。免疫熒光分析進一步顯示，與對照組相比，dbdpe暴露小鼠的胎盤微血管密度降低。總之，妊娠期暴露于DBDPE會對胎盤發育造成重大損害。
DBDPE暴露通過激活KEAP1/PGAM5/AIFM1信號通路誘導胎盤滋養細胞氧死亡
接下來作者研討了妊娠期暴露于DBDPE是否會誘導胎盤滋養細胞氧死亡。結果表明，暴露于5 mg/kg bw/day的DBDPE顯著上調KEAP1表達。CCK8實驗顯示，與對照組相比，DBDPE濃度大于12.5 μM組的細胞活力明顯下降。此外，LDH釋放實驗顯示，暴露于DBDPE濃度為12.5 μM及更高的細胞中，LDH釋放呈劑量依賴性增加，表明DBDPE對HTR8/SVneo細胞具有細胞毒性作用。早期研究表明PGAM5與KEAP1的分離在AIFM1去磷酸化中起著至關重要的作用。通過免疫熒光檢測，發現在對照樣本中KEAP1和PGAM5與線粒體指示劑COX IV共同定位。然而，在DBDPE處理后，KEAP1不再與COX IV共定位。
為了研究KEAP1/PGAM5/AIFM1級聯在氧死亡中的功能，在HTR8/SVneo細胞中下調KEAP1或PGAM5的表達。這種干預顯著提高了細胞活力，降低了細胞毒性，逆轉了dbdpe誘導的AIFM1在Ser116位點的去磷酸化。這些結果表明DBDPE暴露通過激活KEAP1/PGAM5/AIFM1信號級聯誘導胎盤滋養細胞氧死亡。
DBDPE暴露導致胎盤滋養細胞代謝紊亂和線粒體功能障礙
為了全面分析DBDPE暴露對胎盤的影響，對DBDPE暴露的小鼠胎盤進行了非靶向代謝組學研究。脂質和脂質分子在差異表達代謝物中所占比例最大，其次是氨基酸和肽。KEGG富集分析表明，這些代謝物與15種代謝途徑有關，包括幾種線粒體相關途徑，如氧化磷酸化（OXPHOS）、嘌呤代謝和谷胱甘肽代謝。MDA和ROS水平的測量顯示，與對照組相比，中劑量和高劑量DBDPE組的MDA和ROS水平明顯升高，而GSH和SOD活性明顯降低。Mito-tracker紅色染色分析HTR8/ SVneo細胞的線粒體形態，發現DBDPE暴露后出現碎片化。隨著DBDPE暴露濃度的升高，觀察到細胞和線粒體ROS水平呈劑量依賴性增加，同時MMP和ATP水平顯著降低。
隨后對經DBDPE處理的小鼠胎盤進行RNA測序，進一步探索DBDPE暴露與MD之間的關系。結果表明DBDPE暴露破壞OXPHOS，導致MD和代謝紊亂。
MitoQ抑制DBDPE暴露引起的氧化應激和線粒體功能障礙
為了驗證MD的影響，作者引入了線粒體靶向抗氧化劑MitoQ。共暴露于DBDPE和MitoQ可減輕過量ROS的產生，并恢復MDA、SOD和GSH水平。在HTR8/SVneo細胞中，MitoQ減輕了線粒體斷裂并恢復了線粒體形態，部分逆轉了DBDPE誘導的細胞和線粒體ROS水平的升高。此外，MitoQ處理后，MMP和ATP水平也得到改善。這些結果表明，MitoQ有效減輕了DBDPE暴露誘導的氧化應激和MD。
MitoQ逆轉DBDPE暴露誘導的氧死亡信號通路
妊娠期補充MitoQ的暴露于dbdpe的小鼠胎盤中，KEAP1表達下調，AIFM1 Ser116的去磷酸化顯著逆轉。MitoQ處理顯著提高了體外細胞活力，降低了細胞毒性。免疫熒光分析顯示，MitoQ促進了KEAP1與COXIV共定位，而KEAP1和PGAM5與線粒體標記物COXIV共定位。此外，DBDPE和MitoQ共同暴露顯著減弱了KEAP1表達上調和AIFM1 Ser116的去磷酸化?？偟膩碚f，這些結果表明，MitoQ抵消了DBDPE暴露誘導的氧死亡信號通路的激活。
MitoQ可減弱DBDPE暴露對小鼠胎盤發育的影響
作者還研究了妊娠期補充MitoQ對DBDPE暴露引起的胎盤損傷的影響。添加MitoQ后，胎盤重量和胎胎盤重量比顯著增加，同時胎盤總面積，以及海綿滋養細胞也顯著提高。免疫熒光分析進一步顯示，MitoQ+ DBDPE組胎盤微血管密度顯著升高。這些結果表明，妊娠期補充MitoQ可改善DBDPE暴露引起的胎盤發育損傷。
MitoQ減輕DBDPE暴露引起的小鼠胎兒生長限制
為了探討MitoQ是否對妊娠期暴露于DBDPE誘導的FGR有保護作用，作者評估了胎兒體重和冠臀長。研究表明，妊娠期補充MitoQ可有效減輕DBDPE暴露引起的胎兒體重和冠臀長損失，也逆轉了DBDPE誘導的FGR發生率。
文章小結
這篇文章綜合運用體內外模型以及多組學（代謝組學和轉錄組）技術，系統研究了DBDPE對胎兒生長受限的影響及其潛在的分子機制，發現氧死亡和線粒體功能障礙在胎盤損傷中的作用。
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