IF 23.1Gut|乳酸化修飾新突破！復大虞先濬團隊揭示“乳酸代謝-表觀遺傳-膽固醇免疫抑制軸”新機制，內容實在精彩！
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發表時間：2025-09-02
說到乳酸化這個賽道，第一想到的就是一系列頂刊，這個賽道可以說是是臥虎藏龍！就乳酸化修飾的文章，隨隨便便找出一篇都很不錯，這不今天就發現一篇內容是非常精彩的文章，跟著康旭禾一起來看看吧~
看文章之前咱們來看看這篇文章的作者：虞先濬教授，現任復大腫瘤醫院院長，主要研究集中在胰腺方向。總IF超過1600分，在《Cancer Cell》《Cell Res》《J Clin Oncol》等發表SCI論文260+，單篇論著最高IF 48.8.
可以看出虞教授也是咱們的標桿人物了，大佬的思路可得好好學一下，那就說說該團隊發表在Gut（IF 23.1）上的題為：Histone lactylation-driven feedback loop modulates cholesterol-linked immunosuppression in pancreatic cancer文章的亮點吧~
選題新穎：該研究聚焦組蛋白乳酸化對腫瘤微環境的影響，開辟了胰腺癌研究新視角。從代謝廢物乳酸切入，探索其作為信號分子在腫瘤中的調控作用，打破了對乳酸功能認知的局限。
思路全面：研究通過多種組學分析（乳酸化組學、RNA測序、CUT&Tag等）篩選關鍵修飾位點和靶基因層層遞進地揭示關鍵機制，并提出新治療策略（組學分析是大多數頂刊文章中都是標配思路，能夠更好的在分子層面揭示相應機制，為后續課題的深入研究提供依據，康旭禾已經幫很多小伙伴都進行了專屬生信分析，有需要盡管來call！）
臨床需求：緊密圍繞胰腺癌臨床治療難題開展研究，努力尋找新的治療靶點和策略，為胰腺癌臨床治療提供了極具潛力的新方向，有望改善患者預后。
本文不僅有組蛋白乳酸化、代謝重編程等熱點，還利用干濕結合的思路，有熱點，有思路，有創新，這樣的文章怎么會發不了高分呢？你的發文小助手已就位，感興趣隨時來戳，無論是創新選題還是思路，亦或者是需要定制生信分析都沒有問題哦！
期刊：《Gut》
發表時間：2025年5月22日
研究意義：該研究主要旨在探究組蛋白乳酸化在胰腺癌中的作用，聚焦其對膽固醇代謝和抗腫瘤免疫的影響。
一句話概括：該文章通過多種實驗方法，揭示了乳酸驅動的組蛋白乳酸化（如 H3K18la）通過激活 ACAT2 轉錄，形成與乳酸的正反饋循環，促進膽固醇經 sEV 傳遞，誘導腫瘤相關巨噬細胞向免疫抑制性 M2 表型極化，且靶向降解 ACAT2 可增強免疫治療效果，為胰腺癌免疫治療提供新策略。
研究思路
結果展示（生信部分）
1.乳酸化組學分析顯示H3K18la修飾在胰腺癌組織中顯著富集，并且與較差預后相關。
修飾富集驗證：通過對胰腺癌及配對正常組織進行蛋白質組和乳酸化組分析，發現腫瘤組織中乳酸化（Kla）位點數量及整體修飾豐度顯著高于正常組織，其中H3K18la修飾水平升高最為明顯。
預后相關性：臨床數據表明，H3K18la高表達的胰腺癌患者總體生存率更差，提示該修飾可作為預后不良的標志物。體外實驗顯示，乳酸可劑量依賴性提升H3K18la水平，而糖酵解抑制劑則能降低其水平，表明H3K18la與腫瘤代謝重編程密切關聯。
2.RNA-seq和CUT&Tag分析顯示H3K18la修飾能顯著影響ACAT2基因的表達。
轉錄調控機制：CUT&Tag分析發現，H3K18la在ACAT2基因啟動子區域顯著富集，草氨酸處理后該區域結合峰減少，提示H3K18la直接參與ACAT2的轉錄激活。RNA-seq顯示，抑制組蛋白乳酸化后ACAT2表達顯著下調，ChIP-qPCR 進一步驗證 H3K18la在ACAT2啟動子區的結合依賴于乳酸存在。
臨床與功能關聯：免疫熒光染色顯示ACAT2在胰腺癌組織中高表達，且與H3K18la水平呈正相關；隊列分析表明ACAT2高表達與患者不良預后相關。
3.ACAT2基因的雙重功能驗證
代謝重編程功能：ACAT2作為乙酰轉移酶，抑制其泛素化降解，穩定MTCH2蛋白。MTCH2 穩定會破壞OXPHOS，促進乳酸生成，形成 “乳酸-H3K18la-ACAT2-MTCH2” 正反饋循環，加劇腫瘤代謝重編程。
免疫調節功能：ACAT2 促進膽固醇合成并通過sEVs分泌，sEV-膽固醇可誘導腫瘤相關TAMs向免疫抑制性M2表型極化，同時抑制CD8+T細胞功能，重塑免疫抑制微環境。靶向降解 ACAT2的PROTAC 藥物（AP1）可逆轉上述過程，與抗 PD-1 抗體聯用顯著增強腫瘤抑制效果。
本研究通過組蛋白乳酸化、RNA-seq和CUT&Tag等技術證實，H3K18la在胰腺癌組織中顯著富集，與患者不良預后相關。H3K18la通過表觀遺傳調控促進ACAT2表達，而ACAT2兼具代謝重編程（促進乳酸生成）和免疫調節（通過sEV-膽固醇誘導M2巨噬細胞極化）雙重功能。靶向降解ACAT2的PROTAC藥物（AP1）可增強免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤效果（未來還可以通過EWAS探究H3K18la與其他組蛋白修飾的協同調控網絡，通過代謝組學與轉錄組學聯合分析揭示乳酸-膽固醇代謝的串擾機制等）。
ACAT2在胰腺癌中的作用我們知道了，那在其它腫瘤中的作用呢？它是否能作為預后標志物呢？這個單基因已經給到你了，圍繞它直接就能開展很多新的選題。對單基因感興趣的小伙伴們可以直接找康旭禾幫你設計專屬思路！還需要其他創新選題的滴滴，多年經驗，保證讓您滿意！
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動物飼養、疾病造模、行為學檢測、心功能、無創血壓、血常規、全自動生化檢測等
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基因組、轉錄調控、蛋白組、代謝組、微生物多樣性、宏基因組、生信分析
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