Advanced Science“新賽道”！腸道菌群搭檔“天然產(chǎn)物”想不火都難！浙江大學(xué)團(tuán)隊(duì)這波思路真的很行！
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發(fā)表時(shí)間：2025-08-14
今天分享的這篇文章是2025年1月31日由浙江大學(xué)王新霞團(tuán)隊(duì)發(fā)表在Advanced Science上題為：Quercetin-Driven Akkermansia Muciniphila Alleviates Obesity by Modulating Bile Acid Metabolism via an ILA/m6A/CYP8B1 Signaling的研究論文，研究提出了一個(gè)新的代謝調(diào)控軸：ILA/m6A/CYP8B1/CA，揭示了微生物代謝產(chǎn)物ILA通過m6A修飾調(diào)控CYP8B1的表達(dá)，進(jìn)而影響膽汁酸代謝，最終抑制脂肪積累。
綜合運(yùn)用了16S rDNA測(cè)序、非靶向代謝組學(xué)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、基因沉默、m6A修飾分析等多種技術(shù)手段，提出了一個(gè)全新的代謝調(diào)控軸，即槲皮素（Quercetin）驅(qū)動(dòng)的腸道菌（Akkermansia muciniphila）通過ILA/m6A/CYP8B1信號(hào)調(diào)節(jié)膽汁酸代謝來緩解肥胖。從腸道菌群切入研究天然產(chǎn)物機(jī)制，既迎合了國自然的“偏向”，同時(shí)又很創(chuàng)新，想做課題設(shè)計(jì)的朋友完全可以參考這篇文章的思路，利用“組學(xué)”研究互作機(jī)制，一舉拿下國自然！文章&項(xiàng)目雙贏！想復(fù)現(xiàn)這種思路或者定制更多創(chuàng)新性思路歡迎聯(lián)系大仲！
研究背景
全球健康正面臨肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥日益增長的挑戰(zhàn)。槲皮素作為一種重要的天然黃酮類化合物，具有抗氧化、抗肥胖等多種生物活性，但其作用機(jī)制尚不清楚。近年來，研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群在調(diào)節(jié)宿主代謝過程中發(fā)揮重要作用，而槲皮素可能通過與腸道微生物相互作用來發(fā)揮其健康益處。
研究主要結(jié)果
1.槲皮素可以改善HFD誘導(dǎo)的肥胖癥和相關(guān)代謝失調(diào)
為了研究槲皮素對(duì)體內(nèi)代謝和脂肪積累的生理影響，雄性C57 BL/6 J接受正常食物飲食（NCD）、補(bǔ)充有NCD+Que、HFD或補(bǔ)充有HFD+Que持續(xù)10周（圖1）。總之，最終結(jié)果表明槲皮素提供了對(duì)HFD誘導(dǎo)的肥胖和相關(guān)代謝功能障礙的保護(hù)。最終證實(shí)了A.mucinophila有利于代謝的體內(nèi)平衡，并且與肥胖特征負(fù)相關(guān)。
圖1.槲皮素改善飲食誘導(dǎo)的肥胖癥和相關(guān)的代謝紊亂。A）對(duì)C57 BL/6 J施用槲皮素的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的示意圖。B）體型、iWAT、eWAT、BAT和肝臟的代表性照片。C）體重的動(dòng)態(tài)變化。D）研究結(jié)束時(shí)的相對(duì)體重增加。E）攝食量。F）小鼠的瘦肉和脂肪組織的身體組成參數(shù)。G）研究結(jié)束時(shí)的iWAT、eWAT和BAT重量。H）iWAT和eWAT的代表性H&E染色。I，J）腹膜內(nèi)注射葡萄糖進(jìn)行GTT后的血糖水平。根據(jù)GTT結(jié)果（I）計(jì)算AUC。K，L）腹腔注射胰島素進(jìn)行胰島素耐受試驗(yàn)后小鼠的ITT。根據(jù)ITT結(jié)果（L）計(jì)算AUC。
2.槲皮素重塑了微生物群的整體結(jié)構(gòu)，特別升高了粘麥那霉素的豐度
值得注意的是，A.mucinophila一種有前景的益生菌在HFD+Que中富集（圖2）。由于在基礎(chǔ)飼料條件下給予槲皮素，其相對(duì)豐度也較高。此外，斯皮爾曼的相關(guān)分析表明，A.mucinophila是唯一與代謝參數(shù)顯著負(fù)相關(guān)的微生物，如體重增加、脂肪質(zhì)量百分比和iWAT重量，最終證實(shí)了A.mucinophila有利于代謝的體內(nèi)平衡，并且與肥胖特征負(fù)相關(guān)。
圖2.槲皮素重組了微生物群落A）LEfSe分析鑒定了HFD和HFD+Que組之間細(xì)菌豐度。B）糞便細(xì)菌豐度與所選代謝參數(shù)之間的斯皮爾曼相關(guān)系數(shù)。C）施用A的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)示意圖。D）研究結(jié)束時(shí)小鼠的相對(duì)體重增加。E）小鼠的瘦肉和脂肪組織的體成分參數(shù)。F）小鼠中總TG的血清水平。G）研究結(jié)束時(shí)的iWAT、eWAT和BAT重量。H）小鼠iWAT和eWAT的代表性H&E染色。
3.A. muciniphila增加血清CA水平，從而通過FXR信號(hào)抑制脂質(zhì)積累
為了鑒定可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)沉積的潛在代謝物，對(duì)從HFD和HFD+A收集的血清樣品進(jìn)行非靶向代謝組學(xué)分析。PLS-DA表明，20種代謝產(chǎn)物的集合表現(xiàn)出顯著的變化：在HFD+A中，19種代謝產(chǎn)物明顯上調(diào)，而1種代謝產(chǎn)物顯著下調(diào)（圖3），總之，作者的數(shù)據(jù)揭示了A.mucinophila對(duì)BA代謝有調(diào)節(jié)作用。增加循環(huán)CA水平抑制脂質(zhì)積累的方式依賴于BAs受體FXR。
圖3.CA通過FXR信號(hào)傳導(dǎo)提供抗肥胖的保護(hù)。A）火山圖顯示了A.mucinophila液菌定居。B）體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)示意圖。C）SVF細(xì)胞的Bodipy和ORO染色。D）SVF細(xì)胞中脂肪形成相關(guān)標(biāo)記基因的mRNA表達(dá)水平（n = 4）。主要BAs受體（Fxr和Tgr 5）在iWAT（E）和SVF細(xì)胞中的mRNA表達(dá)水平
4.A. muciniphila代謝物以m6A依賴性方式增強(qiáng)CYP8B1的表達(dá)，從而上調(diào)CA水平
為了進(jìn)一步鑒定A.mucinophila也影響體外CA水平，作者加入了A.mucinophila培養(yǎng)上清（A.m-Sup）加入AML 12細(xì)胞培養(yǎng)基中，空白腦心灌注（BHI）培養(yǎng)基上清液（BHI-Sup）作為對(duì)照（圖4）。與體內(nèi)觀察結(jié)果一致，最終作者發(fā)現(xiàn)A.mucinophila從表觀遺傳學(xué)的角度，嗜粘液菌調(diào)節(jié)BA代謝，從而減輕宿主肥胖。
圖4 A.mucinophila代謝物以m6 A依賴性方式增強(qiáng)CYP 8B 1表達(dá)，以產(chǎn)生更多CA。A）收集A.mucinophila以空白BHI上清作為對(duì)照。B）AML 12細(xì)胞培養(yǎng)基中的CA濃度。C）BA代謝途徑的示意圖。D）小鼠肝臟的TC含量。E）用BHI-Sup或A.m-Sup組。F，G）肝（F）和AML 12細(xì)胞（G）中Cyp 7a 1的mRNA表達(dá)水平。H，I）肝臟（H）和AML 12細(xì)胞（I）中CYP 8B 1的蛋白表達(dá)水平。肝（J）和AML 12細(xì)胞中Cyp 8b 1的mRNA表達(dá)水平
5.代謝產(chǎn)物ILA負(fù)責(zé)增加m6A介導(dǎo)的CYP8B1表達(dá)
隨后，作者檢查了A.mucinophila通過非靶向代謝物組學(xué)分析鑒定了A.mucinophila嗜粘液菌屬（圖5）。
圖5.代謝產(chǎn)物ILA可導(dǎo)致m6A介導(dǎo)的CYP8B1水平上調(diào)。A）顯示空白BHI上清液和A.mucinophila培養(yǎng)上清液。B）（A）中描述的差異表達(dá)的代謝物的KEGG富集分析。C）篩選出的A.mucinophila嗜粘液菌屬。
文章小結(jié)
在機(jī)制上，作者證明了A.muciniphila及其代謝產(chǎn)物ILA通過增加FTO-m6 A-YTHDF 2信號(hào)傳導(dǎo)中CYP 8B 1的表達(dá)來調(diào)節(jié)CA代謝。CYP 8B 1的上調(diào)表達(dá)促進(jìn)膽固醇向CA的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而通過激活脂肪組織中的法尼醇X受體（FXR）顯著抑制脂質(zhì)蓄積。“腸道菌群”的熱度近年來一直居高不下，豐富的腸道菌群和組學(xué)分析實(shí)在太適配了！
如有需要，請(qǐng)聯(lián)系我們~
主營項(xiàng)目
1. 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)
動(dòng)物飼養(yǎng)、疾病造模、行為學(xué)檢測(cè)、心功能、無創(chuàng)血壓、血常規(guī)、全自動(dòng)生化檢測(cè)等
2. 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)
CCK8/MTT、原代細(xì)胞分離、流式細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞劃痕、侵襲、遷移、EDU染色、轉(zhuǎn)染、穩(wěn)定株
3. 分子生物學(xué)
PCR檢測(cè)、熒光定量PCR、絕對(duì)定量PCR、端粒酶長度、pull down、雙熒光素酶、SSR、SNP檢測(cè)等
4. 蛋白實(shí)驗(yàn)
WB、Co-IP、酵母雙雜
5. 病理實(shí)驗(yàn)
HE染色、免疫組學(xué)、電鏡
6. 生理生化實(shí)驗(yàn)
肝腎功能、抗氧化、免疫反應(yīng)等生理免疫指標(biāo);動(dòng)植物營養(yǎng)指標(biāo)、微量元素、重金屬、酶活等。
7. 多組學(xué)實(shí)驗(yàn)
基因組、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、蛋白組、代謝組、微生物多樣性、宏基因組、生信分析
8. 整體課題實(shí)驗(yàn)
方案設(shè)計(jì)、整體實(shí)驗(yàn)交付、標(biāo)書寫作、論文潤色、協(xié)助投稿
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