Advanced Science“新賽道”！腸道菌群搭檔“天然產物”想不火都難！浙江大學團隊這波思路真的很行！
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發表時間：2025-08-14
今天分享的這篇文章是2025年1月31日由浙江大學王新霞團隊發表在Advanced Science上題為：Quercetin-Driven Akkermansia Muciniphila Alleviates Obesity by Modulating Bile Acid Metabolism via an ILA/m6A/CYP8B1 Signaling的研究論文，研究提出了一個新的代謝調控軸：ILA/m6A/CYP8B1/CA，揭示了微生物代謝產物ILA通過m6A修飾調控CYP8B1的表達，進而影響膽汁酸代謝，最終抑制脂肪積累。
綜合運用了16S rDNA測序、非靶向代謝組學、細胞實驗、基因沉默、m6A修飾分析等多種技術手段，提出了一個全新的代謝調控軸，即槲皮素（Quercetin）驅動的腸道菌（Akkermansia muciniphila）通過ILA/m6A/CYP8B1信號調節膽汁酸代謝來緩解肥胖。從腸道菌群切入研究天然產物機制，既迎合了國自然的“偏向”，同時又很創新，想做課題設計的朋友完全可以參考這篇文章的思路，利用“組學”研究互作機制，一舉拿下國自然！文章&項目雙贏！想復現這種思路或者定制更多創新性思路歡迎聯系大仲！
研究背景
全球健康正面臨肥胖及其相關并發癥日益增長的挑戰。槲皮素作為一種重要的天然黃酮類化合物，具有抗氧化、抗肥胖等多種生物活性，但其作用機制尚不清楚。近年來，研究發現腸道微生物群在調節宿主代謝過程中發揮重要作用，而槲皮素可能通過與腸道微生物相互作用來發揮其健康益處。
研究主要結果
1.槲皮素可以改善HFD誘導的肥胖癥和相關代謝失調
為了研究槲皮素對體內代謝和脂肪積累的生理影響，雄性C57 BL/6 J接受正常食物飲食（NCD）、補充有NCD+Que、HFD或補充有HFD+Que持續10周（圖1）。總之，最終結果表明槲皮素提供了對HFD誘導的肥胖和相關代謝功能障礙的保護。最終證實了A.mucinophila有利于代謝的體內平衡，并且與肥胖特征負相關。
圖1.槲皮素改善飲食誘導的肥胖癥和相關的代謝紊亂。A）對C57 BL/6 J施用槲皮素的實驗設計的示意圖。B）體型、iWAT、eWAT、BAT和肝臟的代表性照片。C）體重的動態變化。D）研究結束時的相對體重增加。E）攝食量。F）小鼠的瘦肉和脂肪組織的身體組成參數。G）研究結束時的iWAT、eWAT和BAT重量。H）iWAT和eWAT的代表性H&E染色。I，J）腹膜內注射葡萄糖進行GTT后的血糖水平。根據GTT結果（I）計算AUC。K，L）腹腔注射胰島素進行胰島素耐受試驗后小鼠的ITT。根據ITT結果（L）計算AUC。
2.槲皮素重塑了微生物群的整體結構，特別升高了粘麥那霉素的豐度
值得注意的是，A.mucinophila一種有前景的益生菌在HFD+Que中富集（圖2）。由于在基礎飼料條件下給予槲皮素，其相對豐度也較高。此外，斯皮爾曼的相關分析表明，A.mucinophila是唯一與代謝參數顯著負相關的微生物，如體重增加、脂肪質量百分比和iWAT重量，最終證實了A.mucinophila有利于代謝的體內平衡，并且與肥胖特征負相關。
圖2.槲皮素重組了微生物群落A）LEfSe分析鑒定了HFD和HFD+Que組之間細菌豐度。B）糞便細菌豐度與所選代謝參數之間的斯皮爾曼相關系數。C）施用A的實驗設計示意圖。D）研究結束時小鼠的相對體重增加。E）小鼠的瘦肉和脂肪組織的體成分參數。F）小鼠中總TG的血清水平。G）研究結束時的iWAT、eWAT和BAT重量。H）小鼠iWAT和eWAT的代表性H&E染色。
3.A. muciniphila增加血清CA水平，從而通過FXR信號抑制脂質積累
為了鑒定可以調節脂質沉積的潛在代謝物，對從HFD和HFD+A收集的血清樣品進行非靶向代謝組學分析。PLS-DA表明，20種代謝產物的集合表現出顯著的變化：在HFD+A中，19種代謝產物明顯上調，而1種代謝產物顯著下調（圖3），總之，作者的數據揭示了A.mucinophila對BA代謝有調節作用。增加循環CA水平抑制脂質積累的方式依賴于BAs受體FXR。
圖3.CA通過FXR信號傳導提供抗肥胖的保護。A）火山圖顯示了A.mucinophila液菌定居。B）體外細胞實驗示意圖。C）SVF細胞的Bodipy和ORO染色。D）SVF細胞中脂肪形成相關標記基因的mRNA表達水平（n = 4）。主要BAs受體（Fxr和Tgr 5）在iWAT（E）和SVF細胞中的mRNA表達水平
4.A. muciniphila代謝物以m6A依賴性方式增強CYP8B1的表達，從而上調CA水平
為了進一步鑒定A.mucinophila也影響體外CA水平，作者加入了A.mucinophila培養上清（A.m-Sup）加入AML 12細胞培養基中，空白腦心灌注（BHI）培養基上清液（BHI-Sup）作為對照（圖4）。與體內觀察結果一致，最終作者發現A.mucinophila從表觀遺傳學的角度，嗜粘液菌調節BA代謝，從而減輕宿主肥胖。
圖4 A.mucinophila代謝物以m6 A依賴性方式增強CYP 8B 1表達，以產生更多CA。A）收集A.mucinophila以空白BHI上清作為對照。B）AML 12細胞培養基中的CA濃度。C）BA代謝途徑的示意圖。D）小鼠肝臟的TC含量。E）用BHI-Sup或A.m-Sup組。F，G）肝（F）和AML 12細胞（G）中Cyp 7a 1的mRNA表達水平。H，I）肝臟（H）和AML 12細胞（I）中CYP 8B 1的蛋白表達水平。肝（J）和AML 12細胞中Cyp 8b 1的mRNA表達水平
5.代謝產物ILA負責增加m6A介導的CYP8B1表達
隨后，作者檢查了A.mucinophila通過非靶向代謝物組學分析鑒定了A.mucinophila嗜粘液菌屬（圖5）。
圖5.代謝產物ILA可導致m6A介導的CYP8B1水平上調。A）顯示空白BHI上清液和A.mucinophila培養上清液。B）（A）中描述的差異表達的代謝物的KEGG富集分析。C）篩選出的A.mucinophila嗜粘液菌屬。
文章小結
在機制上，作者證明了A.muciniphila及其代謝產物ILA通過增加FTO-m6 A-YTHDF 2信號傳導中CYP 8B 1的表達來調節CA代謝。CYP 8B 1的上調表達促進膽固醇向CA的轉化，進而通過激活脂肪組織中的法尼醇X受體（FXR）顯著抑制脂質蓄積。“腸道菌群”的熱度近年來一直居高不下，豐富的腸道菌群和組學分析實在太適配了！
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