2025年腫瘤研究的熱點方向：乳酸化修飾
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發表時間：2025-08-26
在腫瘤的復雜世界里，代謝異常與免疫逃逸始終是兩大核心難題。最新研究發現，一種由乳酸驅動的賴氨酸乳?；揎棧↙actylation），正成為連接代謝與免疫的關鍵 “分子橋梁”。它不僅重塑腫瘤微環境（TME），還為腫瘤耐藥（靶向治療、免疫治療、化療）提供了溫床。今天，我們將深入解讀這一前沿領域，揭開腫瘤代謝調控的神秘面紗。
一、乳酸化修飾：從代謝廢物到致癌信使
長久以來，乳酸被視為腫瘤細胞糖酵解的“廢物”，但近年來研究發現，它竟是一種關鍵的表觀遺傳調控分子。
什么是乳?；揎?？
乳酸通過與組蛋白或非組蛋白的賴氨酸殘基結合，形成乳酰化賴氨酸（Kla），直接調控基因轉錄或蛋白質功能。這一過程由“writers”（如 p300、AARS1/2）和“erasers”（如HDACs、SIRT3）精準調控，在腫瘤中呈現異常激活。
組蛋白乳?；恨D錄調控的“加速器”
組蛋白H3K18la、H3K9la等修飾可激活癌基因（如-Myc、PD-L1）或抑制抑癌基因，促進腫瘤細胞增殖。例如，在肝癌中，H3K18la通過激活YTHDC1重塑脂質代謝，加速腫瘤進展。
非組蛋白乳?；汗δ苤厮艿摹半[形推手”
非組蛋白如NUPR1、ARG1、MRE11 等的乳?；?，可直接調控免疫逃逸（如PD-L1 表達）、DNA 損傷修復（如同源重組修復通路）及代謝重編程（如糖酵解增強）。
二、腫瘤微環境：乳?；揎椀摹爸鲬饒?/strong>”
腫瘤微環境中的每一類細胞，都可能成為乳酰化修飾的“受害者”，共同構筑耐藥屏障：
1. 免疫細胞：從 “抗癌衛士” 到 “幫兇”
(1）CD8+ T 細胞：乳酰化修飾可誘導其表面 PD-1 高表達，導致功能耗竭，對 PD-1 抑制劑治療失效。
(2）調節性 T 細胞（Tregs）：乳酸通過乳酰化修飾 MOESIN 蛋白，增強 TGF-β信號通路，促進Tregs 增殖并抑制抗腫瘤免疫。
(3）腫瘤浸潤髓系細胞（TAMs/MDSCs）：
①巨噬細胞：巨噬細胞在腫瘤微環境中扮演著關鍵角色。乳酸通過組蛋白與非組蛋白乳酸化重編程巨噬細胞功能，促進腫瘤免疫逃逸。巨噬細胞通過H3K18la激ARG1，抑制CD8+ T細胞功能。復旦大學附屬中山醫院代智教授的科研團隊2025年在Advanced Science （IF=14.3，中科院1區）發表的題目為“Lactylation-Driven NUPR1 Promotes Immunosuppression of Tumor-Infiltrating Macrophages in Hepatocellular Carcinoma”論文中探討了腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）中高表達的核蛋白1（NUPR1）基因在介導免疫抑制及影響免疫治療效果中的作用。他們通過單細胞RNA測序（scRNA-seq）數據集的綜合分析及體外/體內功能實驗，證實NUPR1是TAMs中的關鍵調控因子。NUPR1 的上調與M2型巨噬細胞極化增強、免疫檢查點PD-L1和SIRPA 表達增加相關，導致CD8+ T細胞耗竭及免疫治療應答減弱。機制上，NUPR1通過抑制ER和JNK信號通路，營造有利于腫瘤進展的免疫抑制微環境。此外，腫瘤來源的乳酸通過組蛋白乳?；险{巨噬細胞中NUPR1的表達，形成加劇免疫抑制的正反饋循環。
②中性粒細胞：中性粒細胞是免疫抑制性微環境的關鍵促成因素。來自美國佛羅里達州H. Lee Moffitt Cancer Center的Alessio Ugolini等2025年Cancer Discovery（IF=29.7，中科院1區）發表的題目為“Functional reprogramming of neutrophils within the brain tumor microenvironment by hypoxia-driven 1histone lactylation”論文指出：盡管存在功能異質性，但腫瘤內中性粒細胞的高浸潤頻率預示著臨床預后不良。腫瘤微環境將中性粒細胞重編程為具有免疫抑制功能的亞群，阻礙抗癌免疫，進而促進腫瘤生長和免疫治療耐藥。然而，中性粒細胞重編程的潛在機制仍不明確。在該研究中，他們發現腦腫瘤浸潤的中性粒細胞的免疫抑制能力僅限于表達CD71的高糖酵解、長壽命亞群，該亞群在缺氧條件下獲得免疫抑制特性。機制上，缺氧增強CD71 +中性粒細胞的葡萄糖代謝，導致乳酸大量生成。乳酸誘導組蛋白乳酰化，進而調控抑制T細胞所需的精氨酸酶- 1（arginase-1）的表達。使用抗癲癇藥物isosafrole靶向組蛋白乳?；?，可阻斷CD71 +中性粒細胞的免疫抑制能力，延緩腫瘤進展，并使腦腫瘤對免疫治療敏感。該研究確定組蛋白乳酰化是對抗腫瘤內中性粒細胞誘導的免疫抑制的潛在治療靶點。
2. 基質細胞：為腫瘤進展提供支持性環境
基質細胞，如癌癥相關的成纖維細胞（CAFs），在腫瘤微環境中也發揮著重要作用。
CAFs：CAFs分泌的賴氨酰氧化酶（LOX）通過TGF-β通路增強胃癌細胞胰島素樣生長因子1（IGF1）活性，誘導乳酸積累并促進H3K18la在PD-L1啟動子富集，削弱抗PD-1/PD-L1療法的療效。
間充質干細胞（MSCs）：乳酸通過H3K18la激活血管細胞黏附分子1（VCAM1）轉錄，經AKT-mTOR/CXCL1軸募集間充質干細胞，強化免疫抑制及腫瘤進展。
3. 代謝互作：腫瘤細胞與微環境相互依存、協同促癌
腫瘤細胞通過釋放乳酸，誘導鄰近免疫細胞乳?；揎棧纬伞按x-免疫抑制循環”。例如，膠質母細胞瘤中，腫瘤細胞分泌的乳酸可使浸潤的中性粒細胞發生H3K18la修飾，使其轉化為免疫抑制表型（CD71+ ARG1+），反過來促進腫瘤生長。
三、靶向乳?；浩平饽[瘤耐藥的新曙光
針對乳酰化修飾的關鍵節點，科研人員已開發多種干預策略，部分在動物模型中展現顯著療效：
1. 抑制乳?；皐riters”
p300 抑制劑（如 CPI-1612）：在膠質母細胞瘤模型中，可減少H3K18la修飾，恢復CD8+ T細胞功能，增強 PD-1 抗體療效。
AARS1抑制劑（如β- 丙氨酸）：阻斷p53乳?；?，恢復抑癌功能，在肝癌模型中抑制腫瘤生長。
2. 阻斷乳酸代謝通路
LDHA抑制劑（如GNE-140、FX-11）：減少乳酸生成，逆轉巨噬細胞M2極化，增強化療敏感性。
MCT1 抑制劑（如AZD3965）：阻斷乳酸跨膜運輸，破壞腫瘤-免疫細胞代謝互作，在胰腺癌模型中顯著延緩進展。
3. 聯合免疫治療
乳酰化抑制劑+ PD-1/CTLA-4抗體：在小鼠黑色素瘤模型中，聯合治療可使腫瘤完全緩解率提升至60%，顯著高于單藥治療。
表觀遺傳藥物+化療：如HDAC抑制劑Vorinostat 與順鉑聯用，通過降低Kla修飾增強DNA損傷效應，逆轉卵巢癌耐藥。
結語
乳酸化修飾的發現，揭示了腫瘤利用代謝廢物重塑微環境的“狡猾” 策略。從組蛋白到非組蛋白，從免疫細胞到基質細胞，這一修飾如同 “連鎖反應”，層層推動腫瘤進展與耐藥。幸運的是，靶向策略已初現鋒芒，或許在不久的將來，我們能打破這一惡性循環，讓腫瘤微環境從 “幫兇” 變為 “抗癌同盟”。
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