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在腫瘤的復雜世界里，代謝異常與免疫逃逸始終是兩大核心難題。最新研究發(fā)現(xiàn)，一種由乳酸驅(qū)動的賴氨酸乳?；揎棧↙actylation），正成為連接代謝與免疫的關(guān)鍵 “分子橋梁”。它不僅重塑腫瘤微環(huán)境（TME），還為腫瘤耐藥（靶向治療、免疫治療、化療）提供了溫床。今天，我們將深入解讀這一前沿領(lǐng)域，揭開腫瘤代謝調(diào)控的神秘面紗。

一、乳酸化修飾：從代謝廢物到致癌信使

長久以來，乳酸被視為腫瘤細胞糖酵解的“廢物”，但近年來研究發(fā)現(xiàn)，它竟是一種關(guān)鍵的表觀遺傳調(diào)控分子。

什么是乳?；揎棧?/strong>

乳酸通過與組蛋白或非組蛋白的賴氨酸殘基結(jié)合，形成乳酰化賴氨酸（Kla），直接調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄或蛋白質(zhì)功能。這一過程由“writers”（如 p300、AARS1/2）和“erasers”（如HDACs、SIRT3）精準調(diào)控，在腫瘤中呈現(xiàn)異常激活。

組蛋白乳酰化：轉(zhuǎn)錄調(diào)控的“加速器”

組蛋白H3K18la、H3K9la等修飾可激活癌基因（如-Myc、PD-L1）或抑制抑癌基因，促進腫瘤細胞增殖。例如，在肝癌中，H3K18la通過激活YTHDC1重塑脂質(zhì)代謝，加速腫瘤進展。

非組蛋白乳酰化：功能重塑的“隱形推手”

非組蛋白如NUPR1、ARG1、MRE11 等的乳?；?，可直接調(diào)控免疫逃逸（如PD-L1 表達）、DNA 損傷修復（如同源重組修復通路）及代謝重編程（如糖酵解增強）。

二、腫瘤微環(huán)境：乳?；揎椀摹爸鲬?zhàn)場”

腫瘤微環(huán)境中的每一類細胞，都可能成為乳?；揎椀摹笆芎φ摺?，共同構(gòu)筑耐藥屏障：

1. 免疫細胞：從 “抗癌衛(wèi)士” 到 “幫兇”

(1）CD8+ T 細胞：乳酰化修飾可誘導其表面 PD-1 高表達，導致功能耗竭，對 PD-1 抑制劑治療失效。

(2）調(diào)節(jié)性 T 細胞（Tregs）：乳酸通過乳?；揎?nbsp;MOESIN 蛋白，增強 TGF-β信號通路，促進Tregs 增殖并抑制抗腫瘤免疫。

(3）腫瘤浸潤髓系細胞（TAMs/MDSCs）：

①巨噬細胞：巨噬細胞在腫瘤微環(huán)境中扮演著關(guān)鍵角色。乳酸通過組蛋白與非組蛋白乳酸化重編程巨噬細胞功能，促進腫瘤免疫逃逸。巨噬細胞通過H3K18la激ARG1，抑制CD8+ T細胞功能。復旦大學附屬中山醫(yī)院代智教授的科研團隊2025年在Advanced Science （IF=14.3，中科院1區(qū)）發(fā)表的題目為“Lactylation-Driven NUPR1 Promotes Immunosuppression of Tumor-Infiltrating Macrophages in Hepatocellular Carcinoma”論文中探討了腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）中高表達的核蛋白1（NUPR1）基因在介導免疫抑制及影響免疫治療效果中的作用。他們通過單細胞RNA測序（scRNA-seq）數(shù)據(jù)集的綜合分析及體外/體內(nèi)功能實驗，證實NUPR1是TAMs中的關(guān)鍵調(diào)控因子。NUPR1 的上調(diào)與M2型巨噬細胞極化增強、免疫檢查點PD-L1和SIRPA 表達增加相關(guān)，導致CD8+ T細胞耗竭及免疫治療應(yīng)答減弱。機制上，NUPR1通過抑制ER和JNK信號通路，營造有利于腫瘤進展的免疫抑制微環(huán)境。此外，腫瘤來源的乳酸通過組蛋白乳?；险{(diào)巨噬細胞中NUPR1的表達，形成加劇免疫抑制的正反饋循環(huán)。

②中性粒細胞：中性粒細胞是免疫抑制性微環(huán)境的關(guān)鍵促成因素。來自美國佛羅里達州H. Lee Moffitt Cancer Center的Alessio Ugolini等2025年Cancer Discovery（IF=29.7，中科院1區(qū)）發(fā)表的題目為“Functional reprogramming of neutrophils within the brain tumor microenvironment by hypoxia-driven 1histone lactylation”論文指出：盡管存在功能異質(zhì)性，但腫瘤內(nèi)中性粒細胞的高浸潤頻率預示著臨床預后不良。腫瘤微環(huán)境將中性粒細胞重編程為具有免疫抑制功能的亞群，阻礙抗癌免疫，進而促進腫瘤生長和免疫治療耐藥。然而，中性粒細胞重編程的潛在機制仍不明確。在該研究中，他們發(fā)現(xiàn)腦腫瘤浸潤的中性粒細胞的免疫抑制能力僅限于表達CD71的高糖酵解、長壽命亞群，該亞群在缺氧條件下獲得免疫抑制特性。機制上，缺氧增強CD71 +中性粒細胞的葡萄糖代謝，導致乳酸大量生成。乳酸誘導組蛋白乳?；?，進而調(diào)控抑制T細胞所需的精氨酸酶- 1（arginase-1）的表達。使用抗癲癇藥物isosafrole靶向組蛋白乳酰化，可阻斷CD71 +中性粒細胞的免疫抑制能力，延緩腫瘤進展，并使腦腫瘤對免疫治療敏感。該研究確定組蛋白乳?；菍鼓[瘤內(nèi)中性粒細胞誘導的免疫抑制的潛在治療靶點。

2. 基質(zhì)細胞：為腫瘤進展提供支持性環(huán)境

基質(zhì)細胞，如癌癥相關(guān)的成纖維細胞（CAFs），在腫瘤微環(huán)境中也發(fā)揮著重要作用。

CAFs：CAFs分泌的賴氨酰氧化酶（LOX）通過TGF-β通路增強胃癌細胞胰島素樣生長因子1（IGF1）活性，誘導乳酸積累并促進H3K18la在PD-L1啟動子富集，削弱抗PD-1/PD-L1療法的療效。

間充質(zhì)干細胞（MSCs）：乳酸通過H3K18la激活血管細胞黏附分子1（VCAM1）轉(zhuǎn)錄，經(jīng)AKT-mTOR/CXCL1軸募集間充質(zhì)干細胞，強化免疫抑制及腫瘤進展。

3. 代謝互作：腫瘤細胞與微環(huán)境相互依存、協(xié)同促癌

腫瘤細胞通過釋放乳酸，誘導鄰近免疫細胞乳?；揎棧纬伞按x-免疫抑制循環(huán)”。例如，膠質(zhì)母細胞瘤中，腫瘤細胞分泌的乳酸可使浸潤的中性粒細胞發(fā)生H3K18la修飾，使其轉(zhuǎn)化為免疫抑制表型（CD71+ ARG1+），反過來促進腫瘤生長。

三、靶向乳?；浩平饽[瘤耐藥的新曙光

針對乳酰化修飾的關(guān)鍵節(jié)點，科研人員已開發(fā)多種干預策略，部分在動物模型中展現(xiàn)顯著療效：

1. 抑制乳?；皐riters”

p300 抑制劑（如 CPI-1612）：在膠質(zhì)母細胞瘤模型中，可減少H3K18la修飾，恢復CD8+ T細胞功能，增強 PD-1 抗體療效。

AARS1抑制劑（如β- 丙氨酸）：阻斷p53乳?；?，恢復抑癌功能，在肝癌模型中抑制腫瘤生長。

2. 阻斷乳酸代謝通路

LDHA抑制劑（如GNE-140、FX-11）：減少乳酸生成，逆轉(zhuǎn)巨噬細胞M2極化，增強化療敏感性。

MCT1 抑制劑（如AZD3965）：阻斷乳酸跨膜運輸，破壞腫瘤-免疫細胞代謝互作，在胰腺癌模型中顯著延緩進展。

3. 聯(lián)合免疫治療

乳酰化抑制劑+ PD-1/CTLA-4抗體：在小鼠黑色素瘤模型中，聯(lián)合治療可使腫瘤完全緩解率提升至60%，顯著高于單藥治療。

表觀遺傳藥物+化療：如HDAC抑制劑Vorinostat 與順鉑聯(lián)用，通過降低Kla修飾增強DNA損傷效應(yīng)，逆轉(zhuǎn)卵巢癌耐藥。

結(jié)語

乳酸化修飾的發(fā)現(xiàn)，揭示了腫瘤利用代謝廢物重塑微環(huán)境的“狡猾” 策略。從組蛋白到非組蛋白，從免疫細胞到基質(zhì)細胞，這一修飾如同 “連鎖反應(yīng)”，層層推動腫瘤進展與耐藥。幸運的是，靶向策略已初現(xiàn)鋒芒，或許在不久的將來，我們能打破這一惡性循環(huán)，讓腫瘤微環(huán)境從 “幫兇” 變?yōu)?“抗癌同盟”。

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